
จากเหตุการณ์ที่ผ่านมาทั้งสองภาค เหล่าแวมไพร์ไม่เคยเอาชนะนักล่าอย่าง เบลด (เวสลีย์ สไนป์) เจ้าของฉายา The Daywalker ได้เลยสักครั้ง กับดักสุดท้ายที่เบลดต้องเผชิญก็คือ เดร็ค (โดมินิค เพอร์เซลล์) ราชันย์แห่งแวมไพร์ ที่ถูกพัฒนาจนถึงขั้นสุดยอดยากต้านทาน, ผู้กุมโครงสร้างหลักของโลกมนุษย์ แผนของเดร็คคือ การปล่อยข่าวสร้างให้เบลดกลายเป็นผู้ต้องสงสัย ในคดีฆ่าต่อเนื่องอันสยดสยอง!! และเป็นโชคร้ายของเบลด เมื่อทุกคนหลงเชื่อ!! ทั้งเหล่ามนุษย์และแวมไพร์ ต่างระดมกำลังเพื่อตามจับเขา จึงถึงคราวที่เบลดต้องยอมรับความช่วยเหลือจาก The Nightstalkers ทีมมนุษย์ล่าแวมไพร์ที่เขาเคยดูถูกอย่าง แฮนนิบาล คิง (ไรอัน เรย์โนลด์ส) และ อะบิเกล วิสเลอร์ (เจสสิก้า บีล) ลูกสาวของ ดร.วิสเลอร์ ผู้มีพระคุณของเขานั่นเอง…แวมไพร์กลุ่มเล็กๆสำรวจสุสานโบราณในทะเลทรายซีเรียซึ่งพวกเขาเชื่อว่าเป็นของแดรกคิวลาแวมไพร์ตัวแรก เพื่อป้องกันไม่ให้เขาเข้าไปยุ่ง พวกเขาใส่ร้ายเขาในข้อหาฆาตกรรมมนุษย์ที่คุ้นเคย ต่อมาเจ้าหน้าที่ FBIค้นหาที่ซ่อนของ เขา และฆ่าที่ปรึกษาและเพื่อนของเขาAbraham Whistler ขวัญเสีย เขามอบตัวและถูกจับกุม ญาติของแวมไพร์ได้เตรียมการให้เจ้าหน้าที่มอบ ให้กับพวกเขา เขาได้รับการช่วยเหลือจากHannibal King และ Abigail Whistler ลูกสาวของ Abraham ที่เชิญเขาให้เข้าร่วมกลุ่ม Nightstalkersนักล่าแวมไพร์ จากพวกเขา ได้เรียนรู้ว่า Danica Talos ศัตรูเก่าของ King ได้ชุบชีวิต Dracula หรือ “Drake” โดยมีเป้าหมายเพื่อใช้พลังของเขาเพื่อรักษาจุดอ่อนของแวมไพร์ ในฐานะแวมไพร์ตัวแรก Drake สามารถอยู่รอดได้ในแสงแดด พร้อมกับ กระสุน อัลตราไวโอเลต ” ซันด็อก” นวัตกรรมใหม่ Nightstalkers ได้สร้าง อาวุธชีวภาพทดลองรู้จักกันในนาม Daystar สามารถฆ่าแวมไพร์ในระดับพันธุกรรมได้ อย่างไรก็ตาม พวกเขาต้องการแหล่งเลือดที่บริสุทธิ์กว่าเพื่อให้มีประสิทธิภาพ เนื่องจาก Drake แข็งแกร่งเกินกว่าจะฆ่าด้วยวิธีปกติ พวกเขาหวังว่าไวรัสจะฆ่าเขา และด้วยเลือดของเขาที่ผสมกัน รับรองว่าสายพันธุ์ที่เหลือจะถูกกำจัดออกไป แต่ยังกลัวว่าจะรวมถึงเบลดด้วย Blade Trinity